Анемия хронического воспаления

Буквальное определение анемии — это снижение уровня гемоглобина в крови. Если гемоглобин ниже 120 г/л у женщины и ниже 130 г/л у мужчины, то это состояние мы назовем анемией. Дальше необходимо выяснить, в чем ее причина? Что именно произошло в организме, что он стал неспособен поддерживать гемоглобин в норме? Ответов на этот вопрос великое множество.

Анемия может быть:

Железодефицитной
В12-дефицитной
Фолиеводефицитной
Постгеморрагической
Физиологической у младенцев
Физиологической у беременных
Наследственным микросфероцитозом
Наследственным элиптоцитозом
Серповидно-клеточной
Талассемией альфа или бета
Вызванной дефицитом Г-6-ФДГ
Транзиторной, вызванной Parvovirus B19
Анемией Даймонда-Блекфена
Приобретенной апластической анемией
Рефрактерной анемией с избытком бластов
Сидеробластной анемией
Иммунным гемолизом
Анемией хронического воспаления

И это я еще не заглядывала в справочник, чтобы вспомнить остальное.

К счастью, чаще всего нет необходимости обследовать человека с низким гемоглобином на все эти анемии сразу, потому что каждая из них имеет свои характерные черты, по которым можно сузить круг подозреваемых причин анемии и назначить необходимые дополнительные анализы, чтобы уточнить диагноз.

Но бывают анемии, которые очень похожи друг на друга, поэтому приходится проводить тщательный дифференциальный диагноз. Например, в третьей главе книги «Антианемия» вы можете прочесть о том, как отличить друг от друга три классические микроцитарные анемии: железодефицитную, наследственный микросфероцитоз и малую талассемию.

А в этой статье речь пойдет о том, чем от железодефицитной отличается анемия хронического воспаления, что между ними общего и как одна может перейти в другую.

Зачем нужен гепсидин

Некоторое время назад в статье про высокий ферритин и воспаление мы с вами обсуждали, что ферритин является не только белком для безопасного хранения запасов железа в печени, но и белком острой фазы воспаления. Мы обсуждали, что «истинный» ферритин и «воспалительный» ферритин — это два разных ферритина по биохимическому составу субъединиц, их синтезируют разные клетки тела и для разных целей. Так вот, ферритин — это не единственная связанная с обменом железа молекула, которая одновременно используется иммунной системой для регуляции воспалительного иммунного ответа. Другой важный игрок на этом поле — это главный гормон, управляющий обменом железа в нашем теле — гепсидин.

Усвоение железа в кишечнике происходит в 2 этапа. На первом этапе атомы железа должны из просвета кишечника, куда попадает пища или препараты, его содержащие, проникнуть внутрь клеток слизистой тонкой кишки — энтероцитов. Атомы делают это, протискиваясь через специальный канал для двухвалентных металлов — DMT1. Второй этап усвоения железа заключается в том, что, пройдя энтероцит насквозь, двухвалентные атомы должны выйти на противоположной стороне клетки через другой канал, который выпустит их из энтероцита в кровеносный сосуд. Этот второй канал называется ферропортин.

Может ли что-то помешать железу, которое энтероциты уже поглотили из просвета кишечника, выйти из них через ферропортин в кровь? К сожалению, да. В отличии от DMT1, ферропортины — это регулируемые каналы. Они могут быть открыты, а могут быть заблокированы, чтобы помешать железу проникать в кровь. Именно их и регулирует гормон гепсидин по механизму обратной связи.

Как работает обратная связь

На каждой клетке нашего тела есть рецепторы трансферрина (TfR). Они нужны для того, чтобы клетки могли поглощать железо и использовать его в своем метаболизме. Клетки не умеют потреблять свободные атомы железа. Они потребляют насыщенный железом трансферрин — транспортный белок, который связывает большую часть железа, плавающего в крови, сразу после того, как оно в кровь попало. Такой насыщенный железом трансферрин лепится к своим рецепторам на клетках, как металлические опилки к магниту.

После контакта с трансферрином рецептор погружается внутрь клетки и тянет его с собой. Внутри ферменты отделяют железо от трансферрина, после чего он вместе с рецептором всплывает обратно на поверхность мембраны, отлепляется и уплывает в кровь за новым железом, потому что без железа магнитная сила рецептора на него не действует. То железо, которое поступило вместе с трансферрином в клетку, используется для синтеза специфических белков и ферментов. Например, миоглобина, гемоглобина, цитохромов. Но есть особый вид клеток, которые не только используют железо для своих личных нужд, но и могут вбирать в себя лишнее железо, которое прямо сейчас не нужно другим клеткам, формируя запас.

Это — гепатоциты — клетки печени.

Трансферриновые рецепторы на гепатоцитах устроены особым образом. Они соединены через каскад рецепторов-компаньонов с ядром клетки, где хранится ДНК, в которой записана генетическая программа для синтеза гепсидина. Когда трансферрин контактирует со своим рецептором, то он, погружаясь внутрь, толкает в бок первый из каскада рецепторов-компаньонов, тот толкает следующий за ним и так далее до самого ядра, активируя синтез гепсидина, который попадает в кровь, достигает ферропортинов, торчащих на поверхности энтероцитов, и вешается на них, как замок. С этого момента в течение следующих 24-48 часов заблокированный канал не пропускает железо.

Это и есть биохимический механизм, через который реализуется обратная связь. Если железо в большом количестве поступает из кишечника в кровь, а затем в гепатоциты, оно не только стимулирует их делать больше ферритина, чтобы это железо упаковать. Одновременно каждый контакт с рецептором трансферрина запускает продукцию порции гепсидина. Чем больше таких контактов, тем выше концентрация гепсидина в крови, тем меньше открытых каналов на клетках кишечника для новых порций железа. Это механизм защиты, позволяющий не допускать перегрузки печени железом.

Однако, как и в случае ферритина, эволюция нагрузила гепсидин дополнительными задачами, помимо регуляции поступления железа внутрь организма. Она наделила его возможностью запирать железо внутри клеток тела, не позволяя ему проникать в кровь, во время воспалительного иммунного ответа.

Как мы обсуждали в статье про высокий ферритин и воспаление, одна из эволюционных задач «воспалительного» ферритина заключается в том, чтобы контейнировать свободное железо в плазме крови или поврежденных инфекцией тканях тела, так как некоторые микроорганизмы способны использовать железо для своего метаболизма, что может усугубить инфекцию. Так вот, чтобы новое свободное железо не попадало в кровь, после того, как предыдущее ферритин спрятал от микробов, необходимо заблокировать ферропортины на клетках, из которых железо в кровь попадает. Таких клеток три группы:

Энтероциты, о которых мы говорили выше. Они усваивают новое железо из пищи, чтобы пополнить запасы организма.
Гепатоциты, о которых мы тоже поговорили. В клетках печени лежит стратегических запас микроэлемента, накопленный благодаря стараниям энтероцитов.
Макрофаги селезенки, которые требуют отдельного упоминания.

Система рециркуляции железа

В книге «Менструации и анемия» я подробно рассматриваю способность нашего тела многократно использовать то железо, которое уже в него попало, для постоянного обновления эритроцитов в нашей крови. Здесь лишь коротко опишу, как эта способность устроена и зачем она понадобилась.

Дело в том, что эритроциты в нашей крови не живут вечно. После появления на свет в костном мозге, они выходят в кровоток и циркулируют в составе крови около 120 дней. Затем они, состарившись, разрушаются в селезенке. Там же останки дряхлых эритроцитов утилизируются специальными клетками иммунной системы — макрофагами. Они, как амебы или инфузории, поглощают эритроцит и переваривают его у себя внутри, то есть расщепляют на составные молекулы. А состоит эритроцит почти полностью из гемоглобина, в котором содержится много железа. Расщепив молекулы гемоглобина и отделив от них железо, макрофаг высвобождает его в кровь через те же каналы-ферропортины, которые есть на клетках печени или энтероцитах. Дальше, железо, попавшее из макрофага в кровь, связывается с трансферрином, а он переносит его обратно в костный мозг, чтобы сделать из него новый гемоглобин в новых эритроцитах взамен разрушившихся.

Если бы не эта система рециркуляции, поддерживать уровень гемоглобина и красных клеток в крови было бы невозможно, потому что ежедневно для создания новых эритроцитов на смену старым требуется количество железа, многократно превосходящее способность кишечника его усваивать. Поэтому организм старается не терять железо, а направлять его на вторичную переработку.

Однако, если гепсидин значительно повышается в крови и долго остается высоким, то не только новое железо не может пройти сквозь клетки кишечника в кровь, но и старое оказывается запертым внутри макрофагов или в печени. Старые эритроциты разрушаются, перерабатываются в селезенке, но железо из них не может быть выпущено для вторичного использования. Новое железо тоже не проникает в организм. Значит, костный мозг не может создавать новые эритроциты взамен тех, которые состарились и были разрушены.

Почему гепсидин повышается при воспаление

В какой же ситуации гепсидин может быть повышен длительное время? В ситуации хронического системного воспаления. Синтез гепсидина клетками печени может стимулировать не только поступление железа через контакт с трансферриновым рецептором, как я описала выше. Но также через контакт интерлейкина с рецепторами интерлейкинов на гепатоцитах.

Интерлейкины — это тоже универсальные молекулы, регулирующие воспаление. Интерлейкины повышаются в крови, как и ферритин, при иммунном ответе. Они контактируют со своими рецепторами на клетках печени и заставляют ее синтезировать большое количество гепсидина, чтобы запереть железо внутри клеток.

Ситуацию длительно повышенного гепсидина создают в организме системные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит или системная красная волчанка, хронические болезни почек, в особенности с нарушением функции почек вплоть до почечной недостаточности, тяжелые хронические инфекции, такие как ВИЧ или туберкулез, и другие подобные состояния. Если хроническое воспаление плохо контролируется с помощью терапии, если оно агрессивное, несмотря на терапию, гепсидин может оставаться высоким многие месяцы и годы. А это значит, что костный мозг надолго лишается доступа к достаточному количеству железа, чтобы обновлять эритроциты в нашей крови. Следствием чего со временем явится снижение уровня гемоглобина, то есть анемия. Будет ли эта анемия называться железодефицитной или это и есть анемия хронического воспаления?

Второй главный гормон — эритропоэтин

В регуляции обмена железа в нашем организме ключевую роль играют сразу два гормона. Не только гепсидин, который вырабатывает печень, но и эритропоэтин, который вырабатывают почки. Эритропоэтин не регулирует всасывание железа напрямую, но влияет на него косвенно через костный мозг.

Чтобы новые эритроциты вышли в кровь, они должны в течение 3 недель созревать в костном мозге, наполняясь гемоглобином, который они сами и синтезируют у себя внутри. Точнее, не они, а их предки — клетки-предшественницы эритроцитов. Эти клетки происходят от стволовых клеток крови, живущих и делящихся в костном мозге. Чтобы потомки многократно разделившейся стволовой клетки смогли начать синтез гемоглобина и превратиться в эритроциты, они должны получить сигнал, который активирует нужные гены, читая инструкцию в которых клетки и будут синтезировать гемоглобин. Таким сигналом является гормон эритропоэтин. Он выходит из почек в кровь, достигает костного мозга, контактирует со множеством своих рецепторов на поверхности предшественниц эритроцитов, и стимулирует их созревание. Эти клетки испытывают большую потребность в железе. Поэтому, эритропоэтин умеет уменьшать синтез гепсидина печенью, соединяясь не только со своими рецепторами на будущих эритроцитах, но и на клетках печени.

Если организму требуется больше эритроцитов, почки синтезируют больше эритропоэтина, он стимулирует больше клеток-предшественниц и одновременно подавляет синтез гепсидина, чтобы тот не мешал железу поступать в кровь как из депо в печени, так и через кишечник. Когда необходимое количество эритроцитов создано, почки снижают синтез эритропоэтина, он перестает подавлять гепсидин и тот снова берет под контроль поступление микроэлемента в кровь.

То есть, если эта обратная связь в порядке, то чем ниже уровень гемоглобина, тем выше эритропоэтин и тем ниже гепсидин. Железо свободно перемещается из кишечника и из депо в печени в кровь, а также из макрофагов селезенки в костный мозг, чтобы дать ему необходимый ресурс для синтеза гемоглобина. Однако, в случае такого патологического процесса как хроническое аутоиммунное воспаление или тяжелая хроническая инфекция, оба эти гормона ведут себя иначе. Их взаимная обратная связь ломается.

Анемия хронического воспаления или железодефицитная анемия?

Интерлейкины, которыми наводнена кровь в случае хронического воспаления, не только стимулируют синтез гепсидина, сильно и длительно повышая его уровень в крови, что лишает доступа к железу костный мозг. Эти же интерлейкины подавляют выработку эритропоэтина почками. Уровень этого важнейшего для созревания эритроцитов гормона становится таким низким, что его уже недостаточно для поддержания нормального количества эритроцитов в крови. Из костного мозга выходит меньше новых клеток ежедневно, чем гибнет старых клеток в селезенке. Уровень эритроцитов очень медленно, но неуклонно, начинает снижаться. А вместе с ним снижается общий уровень гемоглобина.

Именно так начинается анемия хронического воспаления. На первом этапе гемоглобин снижается не потому, что костному мозгу не хватает железа, а просто потому, что клеткам недостаточно гормонального стимула, чтобы делиться с нужной скоростью. Со временем из-за того, что гепсидин растет все выше, больше каналов-ферропортинов закрывается, больше железа оказывается запертым в депо и макрофагах, меньше нового железа проникает через кишечник в кровь.

Поэтому на втором этапе прогрессии анемии хронического воспаления к сниженной способности клеток костного мозга делиться из-за нехватки эритропоэтина, присоединяется неспособность этих клеток синтезировать достаточно гемоглобина у себя внутри. Это ускоряет падение гемоглобина в крови и делает анемию похожей на железодефицитную по характерным признакам в общем анализе крови. А именно, эритроциты, которые на первом этапе остаются нормальными по размеру, после присоединения дефицита железа становятся мелкими и бледными, MCV (средний объем эритроцита) в общем анализе крови снижается менее 85 фл.

Таким образом, можно сказать, что понятие «анемия хронического воспаления» включает в себя специфическую железодефицитную анемию. Эта железодефицитная анемия отличается от обычной, которая развивается из-за больших потерь железа с кровью, как бывает у женщин с обильными менструациями, или из-за сверх-расходов железа, как бывает во время беременности. Дефицит железа в этих двух случаях — абсолютный. Железа так мало в организме, что не из чего синтезировать гемоглобин, даже при том, что эритропоэтин выше нормы, что является характерной чертой простой железодефицитной анемии.

При анемии хронического воспаления на этапе присоединения железодефицитной составляющей, этот дефицит железа называется функциональным. Потому что на самом деле железо есть в организме, просто оно заперто в депо и макрофагах и не может покинуть их, чтобы быть использованным в костном мозге. Этот аспект очень важен для дифференциального диагноза причин анемии у пациента с хроническим аутоиммунным заболеванием, болезнями почек или тяжелой хронической инфекцией. Потому что у пациента с таким диагнозом не обязательно разовьется анемия хронического воспаления. Простая железодефицитная анемия тоже может случится.

Пример дифференциального диагноза ЖДА и анемии хронического воспаления

Возьмем женщину, у которой есть диагноз ревматоидный артрит (РА), который в настоящий момент в ремиссии, потому что женщина принимает поддерживающую иммуносупрессивную терапию и она эффективна. Все маркеры воспаления, характерные для РА в данный момент в норме. Одновременно эта женщина страдает обильными менструальными кровотечениями (ОМК). Из-за чего со временем у нее развивается сначала дефицит железа без анемии — то есть ферритин падает ниже 45 мкг/л, затем начинает снижаться MCV, то есть появляется микроцитоз эритроцитов, и только затем гемоглобин со 140 падает ниже 120 г/л.

Это женщина с хроническим аутоиммунным заболеванием, но у нее обычная железодефицитная анемия, связанная с типичным для женщин фактором риска — ОМК. Мы вряд ли будем подозревать анемию хронического воспаления, потому что оно вне обострения в настоящий момент. То есть интерлейкины не повышены, не подавляют эритропоэтин и не стимулируют расти гепсидин. Ее гемоглобин падает потому, что потери железа с кровью значительно превышают возможности пищи их компенсировать. Если мы возьмем этой женщине анализ на ферритин, то он окажется сниженным до 10 мкг/л. Несмотря на то, что у нее есть системное аутоиммунное заболевание, когда оно в ремиссии, ферритин не будет ложно повышен. Он будет по-настоящему отражать ситуацию с запасами железа. Единственная необходимая терапия в таком случае — это препараты железа. Причем подойдут как в таблетках, так и внутривенные.

Теперь возьмем другой пример, женщина 55 лет в менопаузе с ревматоидным артритом, которая не получает никакой терапии длительное время. Все это время ее болезнь и системное воспаление, которое с ней связано — очень активны. Настолько, что спустя некоторое время они повреждают ее почки. Агрессивно текущий ревматоидный артрит в качестве типичного осложнения имеет поражение почек с исходом в почечную недостаточность.

И вот мы видим как в ОАК у этой женщины сначала постепенно снижается количество эритроцитов и гемоглобин. Размер их пока остается нормальным. MCV в пределах 85-93 фл. Гемоглобин падает ниже 120, затем ниже 110, затем ниже 100, ниже 90…. Проходят месяцы, прежде, чем снижается MCV. Почему это происходит? Во-первых, само по себе агрессивное аутоиммунное воспаление сопровождается стойким и длительным повышением в крови всех воспалительных молекул, в том числе интерлейкинов. Они угнетают выработку эритропоэтина. Эритроциты делятся медленнее, их количество в крови и гемоглобин начинают снижаться. По мере поражения самой ткани почек и развития почечной недостаточности эритропоэтин падает еще ниже, ведь поврежденная почка не способна его больше вырабатывать, даже если бы всего остального воспаления не было. Одновременно с этим гепсидин повышается и постепенно блокирует железо внутри клеток, сокращая доступ к нему костному мозгу. Тогда эритроциты созревают не просто медленно, а еще и оказываются бедны гемоглобином, из-за чего их итоговые размеры будут меньше нормальных. Поэтому и MCV в ОАК начинает снижаться.

У этой женщины нет никаких факторов риска для классического дефицита железа и у нее не было абсолютного дефицита железа в момент дебюта ревматойдного артрита. Ее ферритин до начала болезни был равен 75 мкг/л. Ее уровень ферритина теперь — 475 мкг/л. Он повышен «ложно» из-за агрессивного воспаления. Для пациентов с поражением почек характерны и гораздо более высокие цифры ферритина. При этом по ОАК ее анемия хронического воспаления становится очень похожей на простую железодефицитную анемию первой героини. Обе они выглядят в итоге как микроцитарная гипохромная анемия. Потому что по мере течения болезни без хорошего контроля над воспалением у нее развивается функциональный дефицит железа. Однако, подходы к лечению анемии хронического воспаления кардинально отличаются от лечения обычной железодефицитной анемии.

Чем лечение анемии хронического воспаления отличается от лечения ЖДА

Патогенез, то есть механизм развития анемии хронического воспаления, состоит из двух больших проблем, как мы обсудили выше. Во-первых, к ней приводит недостаток эритропоэтина. Во-вторых, высокий гепсидин, запирающий железо внутри клеток депо и в макрофагах. Поэтому терапия этой анемии сводится к преодолению этих двух проблем.

Если это первый этап развития анемии хронического воспаления, когда основную роль играет снижение выработки гормона эритропоэтина почками, то для коррекции этого нарушения используют синтетический эритропоэтин. Также, как для лечения диабета первого типа разработаны препараты инсулина, который вводится инъекционно, так и для лечения разных болезней, связанных с нехваткой эритропоэтина, используют лекарства на основе этого гормона. Безопасные режимы и дозы подбирает лечащий доктор для конкретного пациента.

На втором этапе, когда присоединяются признаки функционального дефицита железа, для его коррекции подключаются препараты железа. Однако в случае анемии хронического воспаления при активном воспалении препараты для приема внутрь не эффективны. Потому что гепсидин хронически высокий и не позволяет железу проникать через кишечник не только из пищи, но и из препаратов для приема внутрь.

Поэтому золотым стандартом для лечения пациентов с анемией хронического воспаления на этапе присоединения дефицита железа являются внутривенные препараты железа. Консенсус по безопасности внутривенного железа, который был опубликован в журнале Lancet Haematology в 2020 году отдельно выделяет пациентов с анемией хронического воспаления в том числе на фоне хронической почечной недостаточности как кандидатов на терапию внутривенным железом.

Это может для многих из вас звучать как совершенное безумие, потому что многие из вас неоднократно читали о том, что железо вообще, а уж тем более внутривенное железо — «вызывает воспаление» или «кормит воспаление», поэтому его, якобы, нельзя использовать при воспаление вообще. Эти слухи циркулируют исключительно в непрофессиональной среде. Потому что профессионалы в области как аутоиммунных болезней, так и тяжелых хронических инфекций, как ВИЧ или туберкулез, прекрасно осведомлены о механизмах развития функционального дефицита железа, которые я описала выше, и о безопасности внутривенных препаратов для своих пациентов. С оговоркой о том, что для пациентов с туберкулезом и некоторыми другими тяжелыми бактериальными инфекциями перед использованием внутривенных препаратов нужно тщательно оценивать риски и потенциальную пользу. Не потому, что железо «кормит воспаление», а потому, что такие патогены как туберкулезная палочка способны использовать железо для своего метаболизма. Однако, одновременно тяжелый дефицит железа у пациента с туберкулезом резко снижает способность его иммунитета сопротивляться инфекции. Поэтому и нужно взвешивать риск и пользу индивидуально в каждом случае.

Что забрать с собой

Диагностика анемии хронического воспаления отталкивается от наличия у пациента заболевания, для которого характерно хроническое воспаление, а не наоборот. Нельзя подозревать анемию хронического воспаления у человека, который не болеет ревматоидным артритом, волчанкой, туберкулезом, гломерулонефритом, почечной недостаточностью или чем-то подобным.
Анемия хронического воспаления развивается из-за того, что интерлейкины, которые хронически повышены при этих заболеваниях, подавляют синтез эритропоэтина и стимулируют расти гепсидин. Соответственно, при анемии хронического воспаления эритропоэтин будет низкий, а гепсидин высокий.
Для обычной железодефицитной анемии, которая может встречаться у пациентов с вышеперечисленными болезнями, если у них есть факторы риска дефицита, а основное заболевание — например ревматоидный артрит — в ремиссии, характерна обратная картина в анализах. Эритропоэтин будут высоким, так как при низком гемоглобине почки страдают от гипоксии и, если здоровы, стремятся сильнее надавить на костный мозг, чтобы выжать из него новые эритроциты. А гепсидин будет очень низким, потому что высокий эритропоэтин и гипоксия подавляют синтез гепсидина печенью, чтобы он не мешал усваивать железо.
Обычную ЖДА можно лечить как препаратами для приема внутрь на основе золотого стандарта — сульфата железа II. Так и внутривенными препаратами.
Анемию хронического воспаления необходимо лечить комбинацией из синтетического эритропоэтина и, при необходимости, внутривенных препаратов железа, так как всасывание железа из препаратов для приема внутрь будет крайне неэффективным.