Какой ферритин — норма? — Анастасия Арсенева о дефиците железа в современном мире

Какой ферритин считается нормальным, а какой может указывать на проблему с запасами железа? Кажется это простой вопрос. Просто назовите цифру и все. Но в клинической практике все не так просто. Как минимум потому, что нельзя назвать только одну цифру, чтобы описать нормальный уровень ферритина в крови. Ведь сывороточный ферритин является отражением запасов железа в организме человека. А они могут находится в трех состояниях:

Недостаточные, иначе говоря, дефицит железа.
Нормальные, то есть достаточные, чтобы покрыть все физиологические потребности организма.
Избыточные, по-другому это состояние называется перегрузкой железом.

Соответственно, есть, как минимум, 2 цифры, которые ограничивают нормальные запасы железа снизу и сверху. Это — критерии диагноза дефицита железа и перегрузки железом, соответственно.

Ферритин, как критерий диагноза

Нижняя граница нормы ферритина равна 45 мкг/л согласно рекомендациям американской ассоциации гастроэнтерологов от 2020 года. Если ферритин ниже 45, мы скажем, что у человека дефицит железа, независимо от пола и возраста. То есть поставим ему диагноз дефицита железа.

Верхняя граница нормы ферритина различается по полу и она гораздо более условна, чем нижняя граница. Считается, что ферритин выше 200 мкг/л у женщин и ферритин выше 250 мкг/л у мужчин, это высокий ферритин, который может указывать на перегрузку железом. Но, в отличие от низкого ферритина, высокий не дает нам возможность сразу поставить диагноз перегрузки железом.

Относительно этих верхних границ нормы есть два уточнения. Во-первых, речь идет об истинном ферритине, а не о воспалительном. Ферритин не всегда повышен истинно. При тяжелой инфекции или при обострении хронических аутоиммунных болезней, а также при заболеваниях печени, включая жировую неалкогольную болезнь (жировой гепатоз), ферритин может повышаться до очень высоких цифр, но это не будет опасным само по себе и не будет говорить о перегрузке железом, а лишь о выраженности воспаления/повреждения клеток. Это так называемое «ложное» или воспалительное повышение феритина.

Во-вторых, даже если ферритин повышен истинно, то есть вследствие того, что в организме по каким-то причинам накапливается избыток железа, чтобы этот избыток достиг токсических значений для печени и других органов, ферритин должен превысить 500 мкг/л и приблизится к 1000.

Как мы поймем, что ферритин истинно высокий, что речь о перегрузке железом и, соответственно пациенту требуется терапия, направленная на разгрузку депо, на удаление лишнего железа из организма? Для этого, помимо высокого ферритина понадобятся дополнительные лабораторные тесты.

На перегрузку железом указывают три параметра, которые должны быть повышены одновременно:

ферритин (> 200 у женщины; > 250 у мужчины);
коэффициент насыщения трансферрина > 50%;
сывороточное железо > 25 мкмоль/л.

Когда эти показатели синхронно повышены, мы думаем о перегрузке железом. Если при этом нет очевидной причины для перегрузки, например, человек с такими результатами не получает регулярные трансфузии донорских эритроцитов, не болеет тяжелыми гематологическими заболеваниями, возможно даже ни на что особенно не жалуется, то первое, что следует сделать дальше, это провести генетический тест на наследственный гемохроматоз I типа.

Это генетическое состояние при котором кишечник способен бесконтрольно усваивать большое количество железа из пищи, независимо от того, сколько железа уже есть в депо в печени. У людей с гемохроматозом сломана система обратной связи, которая регулирует обмен железа. Эта особенность считается одной из самых распространенных генетических болезней в человеческой популяции. И, хотя при гемохроматозе человек рождается с ней, первые симптомы появляются спустя десятилетия жизни, потому что нужно длительное время, чтобы накопить столько железа, чтобы оно перестало помещаться в депо в печени и начало вредить ее клеткам.

Именно для того, чтобы заподозрить, что у человека есть эта болезнь на ранней стадии, в молодом возраста, до того, как железо начнет вредить, и используют скрининг на уровень ферритина, а при его повышенных значениях проводят дополнительное обследование, как я описала выше.

Ферритин, как цель лечения

Итак, ферритин от 45 до 200 мкг/л — это нормальные значения ферритина, если вы женщина. Если ферритин выйдет за пределы этих границ, вам поставят диагноз. То есть на самом деле эти цифры не про нормы, а про критерий диагноза. Но есть и другие цифры ферритина, которые являются ориентирами при лечение. То есть те цифры, которых необходимо достичь, чтобы считать лечение эффективным.

При лечение наследственного гемохроматоза, к примеру, основным методом терапии являются флеботомии (лечебные кровопускания) при которых у пациента сначала раз в неделю, а затем реже, по мере необходимости, забирают около 500 мл крови. Дело в том, что теряя кровь, мы теряем железо, которое в большом количестве было использовано клетками костного мозга для синтеза гемоглобина в эритроцитах в нашей крови. Чтобы сделать новые клетки взамен потерянных при флеботомии, костный мозг забирает часть железа из депо в печени. Через некоторое время флеботомия повторяется, еще часть железа из депо отправляется на компенсацию потери крови, а затем .уходит из организма при следующей флеботомии.

Таким образом запасы железа в печени постепенно снижаются. Цель — снизить их настолько, чтобы сывороточный ферритин, который почти идеально отражает запасы железа в печени, снизился менее 100 мкг/л. Не потому, что ферритин токсичен, а просто потому, что снижение ферритина — маркер снижения запасов железа, маркер того, что в печени освобождается место в депо. При этом ферритин не должен падать ниже 50 мкг/л. Потому что дефицит железа не намного лучше, чем его избыток.

При лечение дефицита железа наша цель обратная. Нужно дать организму столько микроэлемента, чтобы ферритин вырос. Чтобы депо в печени было заполнено достаточно хорошо. До скольки же должен вырасти ферритин? Достаточно ли, чтобы он дошел до нижней границы нормы в 45 мкг/л? К сожалению, нет. Цыфра ферритина, которую мы имеем ввиду как цель лечения, зависит от двух вещей:

симптомов дефицита, которые беспокоят конкретного пациента в момент постановки диагноза;
факторов риска дефицита, которые привели конкретного пациента к низкому ферритину.

В случае лечения дефицита железа у женщин, большая часть симптомов дефицита исчезает при ферритине выше 50 мкг/л. Но есть и особые ситуации, когда такого ферритина будет мало.

Синдром беспокойных ног, депрессия, тревожное расстройство и дефицит железа

Первая и пока единственная нозология, то есть болезнь, для которой у нас появилась конкретная и обоснованная цифра целевого ферритина — это синдром беспокойных ног. Это, порой мучительное, сомнологическое расстройство — нарушение сна, которое может серьезно влиять на самочувствие человека, так как вызывает хронический дефицит сна.

У синдрома беспокойных ног есть генетические предпосылки и есть триггеры, то есть факторы, которые провоцируют проявления этого синдрома. Один из самых частых — это дефицит железа. Поэтому международная группа экспертов в области синдрома беспокойных ног в 2018 году опубликовала специальные рекомендации по лечению дефицита у пациентов с этим синдромом. Там сказано, что терапия препаратами железа требуется пациентам с синдромом беспокойных ног, если их ферритин ниже 75 мкг/л.

То есть при этом синдроме ферритин необходимо повысить более 75 мкг/л, так как это ассоциировано с уменьшением или исчезновением проявлений симптомов нарушения сна.

Относительно высокий уровень ферритина пациентам с синдромом беспокойных ног необходим потому, что у них, как считается, снижена способность клеток центральной нервной системы поглощать железо из ликвора (цереброспинальной жидкости). Чтобы улучшить обеспечение нейронов железом, этим пациентам необходима более высокая концентрация ферритина в ликворе, чем людям без синдрома беспокойных ног. Кроме того у этих пациентов отмечается более низкая концентрация ферритина в ликворе при нормальном ферритине в крови, чем у людей без синдрома. Поэтому им требуется относительно белее высокая концентрация ферритина в крови, чтобы железо преодолевало гематоэнцефалический барьер и насыщало ткани мозга.

Этот же механизм — недостаток железа в нервных клетках при низком ферритине в крови, возможно, является причиной одной из клинических «масок» дефицита железа, которая выглядит как депрессия или тревожное расстройство. Дефицит железа буквально умеет притворяться депрессией, как показывает исследование 2019 года из Швейцарии. Умеет настолько хорошо, что треть пациенток с дефицитом железа вместо направления на анализ на ферритин и подтверждения дефицита железа, получают диагноз тревожного расстройства или депрессии на основе жалоб на хроническую усталость и недостаток энергии. А половина из этих женщин, которым поставили неверный диагноз, затем получают ненужную терапию, в том числе антидепрессанты.

К сожалению, у нас пока нет специальных клинических рекомендаций от психиатров и клинических психологов, которые бы дали четкий ответ на вопрос, какой уровень ферритина необходим пациентам с симптомами депрессии на фоне дефицита железа, чтобы их устранить. Однако, мы можем экстраполировать данные сомнологов для синдрома беспокойных ног, так как проблемы из-за дефицита железа как в случае синдрома, так и при симптомах депрессии, возникают в синтезе дофамина и серотонина. Их синтез нарушен у пациентов с дефицитом железа. Однако, симптомы депрессии возникают не у всех, у кого снижен ферритин. Возможно, речь как раз о тех пациентах, у кого снижена способность нейронов поглощать достаточно железа или снижено поступление железа из крови в ликвор через гематоэнцефалический барьер, как при синдроме беспокойных ног.

Поэтому я использую как целевой ферритин для пациенток с симптомами депрессии на фоне дефицита железа уровень ферритина выше 75 мкг/л.

Необъяснимое бесплодие, привычное невынашивание и дефицит железа

Следующая цифра ферритина, которую можно рассматривать как цель лечения дефицита железа, происходит из статьи, опубликованной финскими специалистами в области репродуктивной медицины совсем недавно в декабре 2024 года.

Исследование, которое легло в основу этой статьи, было выполнено на данных наблюдений за 293 пациентками с необъяснимым бесплодием в течение 5 лет, с 2015 по 2020. Эти пациентки обследовались и лечились по поводу бесплодия и/или перинатальных потерь в одной из клиник репродуктивной медицины в Хельсинки.

При обследование у всех у них был выявлен дефицит железа (ферритин ниже 30 мкг/л согласно клиническим рекомендациям, актуальным на момент выполнения исследования). Все они получили в качестве лечения дефицита железа по 500 мг железа внутривенно. Дальнейшие наблюдения показали позитивную связь между терапией железом и повышением вероятности забеременеть и выносить беременность у значительно части этих женщин. Иными словами, дефицит железа был единственной причиной бесплодия у части пациенток. А лечение дефицита в 2 раза снижало вероятность выкидыша и в 2 раза повышало вероятность выносить беременность до положенного срока.

Эти данные революционны сами по себе. Но, что нас интересует сейчас, это до какого уровня повышался ферритин у женщин, у которых улучшалась фертильность после терапии дефицита? Ведь, чтобы получить схожий результат с исследованием, нужно соблюсти и его условия. Прежде всего, вылечить дефицит железа у женщины с необъяснимым бесплодием так же хорошо, как это удалось коллегам из Финляндии.

В статье есть данные по среднему уровню ферритина в группе наблюдаемых женщин до и после терапии внутривенными препаратами железа. Так вот, до лечения средний уровень ферритина в этой группе женщин с бесплодием был 16 мкг/л, а после лечения 81 мкг/л.

Как и в случае с симптомами депрессии на фоне дефицита железа, у нас пока нет точной цифры ферритина, которая необходима, чтобы благополучно зачать и выносить беременность. Но эта средняя цифра ферритина из финского исследования — уже кое-что. На нее можно опираться как на цель, при лечение дефицита железа у женщин с необъяснимым бесплодием. Как в прочем и при подготовке к беременности у женщины без предшествующих проблем с фертильностью.

Оперативное вмешательство, обильные менструальные потери и целевой ферритин

Следующая цифра целевого ферритина была опубликована в журнале Clinical Medicine (London) в 2021 году в статье под названием «Дефицит железа: диагноз, который имеет значение». В одном из разделов этой статьи сказано, что, согласно рекомендациям Британского комитета по стандартам в гематологии, уровень ферритина у пациентов, которым планируется проведение хирургической операции со значительной потерей крови, должен быть выше 100 мкг/л.

То есть, если при обследование при подготовке к такой операции обнаружен уровень ферритина ниже 100 мкг/л, пациенту необходимо введение железа внутривенно (так как уровень ферритина выше 100 невозможно достичь другими методами за короткое время).

Зачем нужен такой высокий ферритин перед операцией? Потому что во время вмешательства прогнозируется значительная потеря крови, а значит потенциальное серьезное снижение гемоглобина. Чтобы организм быстро и самостоятельно восполнил эту потерю после операции, ему необходим основной строительный материал, из которого гемоглобин синтезируется — это и есть железо.

Исследования показывают, что достаточные запасы железа в депо снижают потребность в заместительних трансфузиях донорской крови после операции. Иначе говоря, предотвращают переливание крови из-за резкого падения гемоглобина, потому что он не снижается так сильно, как мог бы, если бы железа было недостаточно, чтобы компенсировать потерю крови при операции.

Экстраполировать этот подход можно и на женщин, страдающих обильными менструальными кровотечениями (ОМК). ОМК — одна из самых частых, если не самая частая, в мире причин дефицита железа. И при лечение дефицита железа у пациенток с обильными менструациями всегда встает вопрос, до какого уровня необходимо вырастить ферритин. Ведь очевидно, что если мы остановимся в тот момент, когда ферритин пересечет нижнюю границу нормы, то есть станет выше 45 мкг/л, то уже следущая менструация снизит его снова и женщина вновь окажется в состояние дефицита железа.

Если подумать, женщины, ежемесячно теряющие значительное количество крови, ничем не отличаются от пациентов, которым предстоит «кровавая» операция. А значит, если пока устранить обильные потери у этой женщины невозможно, то стоит ставить целью вырастить ферритин более 100 мкг/л. Тогда в ее депо в печени будет достаточно железа для компенсации не одного, а нескольких менструальных циклов с большой потерей крови.

Ферритин у мужчин доноров

Очень часто я слышу вопрос, а какой ферритин в норме должен быть у мужчины? Интуитивно кажется, что выше, чем у женщины. Это действительно так, мужчинам нужно больше железа, так как у них в среднем выше уровень гемоглобина и количество эритроцитов, а также больше мышечная масса, по сравнению с женщинами. Все это следствие влияния мужских половых гормонов. Все это требует больших запасов железа в депо.

Можно ли каким-то образом выяснить, какой в среднем ферритин у тех мужчин, у которых нет ни дефицита железа ни перегрузки железом? У здоровых мужчин, например, таких, которые решили стать донорами крови.

Одно из моих любимых исследований на эту тему выполнил Исландский банк крови в 2015 году. Дело в том, что уже тогда в Исландии было принято измерять людям, которые желают стать донорами крови, не только уровень гемоглобина перед донацией, но и уровень ферритина. Так вот, по данным Исландского банка крови при первом визите на донацию медиана ферритина у 1824 мужчин в этом исследовании составила 86.4 мкг/л. Это значит, что 50% мужчин, которые пришли сдавать кровь впервые, имели ферритин выше 86.4, а вторая половина ниже 86.4. При этом дефицит железа, то есть патологически низкий ферритин, был выявлен лишь у 1% этих мужчин.

Это исследование отвечает сразу на 2 вопроса. Первый — к какому ферритину стремиться, когда мы лечим от дефицита железа тот самый 1% мужчин, у которых он бывает? К медианному ферритину здоровых мужчин, то есть к ферритину в районе 85.

Второй — каким был бы ферритин женщин, если бы у них не было менструации. Мужчины имеют такой высокий ферритин и такую низкую распространенность дефицита железа по сравнению с женщинами только по той причине, что у них нет регулярных ежемесячных потерь крови.

Это не касается, правда, мужчин, которые после первого визита в донорский пункт приняли решение стать регулярными донорами крови. Спустя 1-2 года регулярных донаций в режиме 3-5 раз в год их ферритин снижается ниже 45, если профилактику дефицита железа им не проводить. То есть у них развивается дефицит железа также, как у женщин с ОМК.

Если дефицит железа выявлен у донора, который хочет быть донором дальше, то проводя терапию дефицита железа у такого мужчины мы можем использовать как целевой ферритин уровень выше 100 мкг/л, также, как у пациентов при подготовке к операции с большой потерей крови и у женщин с обильными менструациями. Такой ферритин даст донору возможность продолжать сдавать кровь дальше без риска возникновения симптомов дефицита железа и снижения гемоглобина.

Почему в разных источниках нормы ферритина разные

На этот вопрос есть 2 ответа.

Первый касается источника, в котором вы нашли нормы ферритина. К самым хорошим источникам относятся клинические рекомендации профессиональных сообществ. Например, клинические рекомендации Американской ассоциации гастроэнтерологов от 2020, где указана новая нижняя граница ферритина в 45 мкг/л, которой мы пользуемся сегодня.

Плохие источники — это бланки лаборатории с результатами анализов на уровень ферритина. В каждом таком бланке есть колонка под названием «нормы» или «рефеернсные значения». Эта колонка не отражает нормы, а отражает именно референсные значения, калибровочный интервал значений измеряемого показателя для адекватной работы прибора. Иногда, еще и чувствительность прибора, то есть насколько низкое значение он может измерить. Поэтому референсный интервал начинается так низко, со значений ферритина 5, 7 или 11, и отличается в разных лабораториях, в зависимости от того, какой прибор там работает. Эти цифры нельзя использовать как ориентир, ни чтобы поставить диагноз, ни чтобы проконтролировать эффективность лечения.

Вторая часть ответа на вопрос, почему даже в хороших источниках цифры ферритина разнятся, связана с годом публикации. Хорошие источники делятся на актуальные и неактуальные. Нормы ферритина, которые мы используем как критерий диагноза, сильно выросли за последние 25 лет в связи с тем, что накопились данные большого числа исследований о влияние дефицита железа без анемии на организм и связи уровня ферритина с симптомами.

Если в хорошем источнике, например, в авторитетнейшем журнале Blood, в 2013 публиковали статьи о дефиците железа, где нижней границей нормы назывался ферритин 15 мкг/л, то в 2019 в этом же журнале уже указывался ферритин 30 мкг/л, как критерий диагноза дефицита, а в 2023 — стал появляться новый актуальный уровень в 45 мкг/л, со ссылкой на американскую ассоциацию гастроэнтерологов и их рекомендации по дефициту железа от 2020.

В этом и есть суть доказательной медицины. Сначала, мы ничего не знаем о проблеме. Потому мы ее изучаем и в процессе изучения публикуем статьи в научных журналах и пишем клинические рекомендации на их основе. Которые навсегда остаются доступными в интернете. Но, продолжая изучать нерешенную проблему, а дефицит железа до сих пор относится к таковым, мы со временем получаем новые данные и на их основе меняем прежние клинические рекомендации, обновляя в том числе и критерий диагноза дефицита железа с низкого, на более высокий ферритин.

Обращайте внимание не только на цифру ферритина в публикации, но и на дату публикации и источник, на который ссылается автор статьи и на дату публикации этого источника.

Какое железо лучше? (читать статью)