В 2016 году в European Journal of Heart Failure было опубликовано исследование, сделанное на материалах биопсии сердечной мышцы, которую проводили пациентам с хронической сердечной недостаточностью в момент трансплантации сердца. Небольшие фрагменты сердечной мышцы брали из больного сердца пациентов и здорового сердца их доноров. Затем в этих фрагментах измеряли содержание железа в миокарде, сравнивали активность ферментов цикла Кребса, который участвует в производстве энергии АТФ, и активность внутриклеточных ферментов-антиоксидантов. Результаты этого исследования могут удивить тех, кто привык думать, что прием препаратов железа, для лечения его дефицита в организме, а тем более внутривенное введение железа вызывают окислительный или оксидативный стресс. Потому что все ровно наоборот.
Но прежде, чем мы посмотрим на результаты этого исследования, давайте познакомимся с понятием «сердечная недостаточность» и выясним, почему дефицит железа и анемия так часто ей сопутствуют.
Что такое сердечная недостаточность и как она связана с анемией
Сердечная недостаточность — это неспособность сердечной мышцы справляться со своей работой по прокачке крови по сосудам. Такое нарушение функции сердца вызывает гипоксию из-за того, что кровь хуже обогащается кислородом, ведь вместо того, чтобы двигаться через легкие с нужной скоростью, кровь застаивается в них, от этого появляется одышка и кашель. А также возникают отеки из-за застоя крови в большом круге кровообращения, что дает возможность воде из сосудов проникать в мягкие ткани и полости тела.
Нарушение функции сердечной мышцы может быть вызвано разными причинами. Оно может быть временным, как при острых инфекциях с поражением сердечной мышцы, а может стать постоянным, то есть хроническим, как при длительно существующей ишемической болезни сердца из-за атеросклероза коронарных артерий. Именно такое хроническое нарушение способности сердечной мышцы сокращаться с необходимой силой и эффективностью и называется хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Эта болезнь может быть выражена в легкой степени, когда нарушение работы сердца вызывает незначительные симптомы, вроде плохой переносимости физической нагрузки или одышки при умеренной физической активности, но не ограничивает образ жизни человека кардинально. А бывает тяжелая сердечная недостаточность, при которой даже самые банальные бытовые вещи пациенту выполнить самостоятельно трудно или невозможно, одышка возникает даже в полном покое, не говоря уже о попытке подняться и пройтись по комнате.
Одним из очень частых сопутствующих состояний или осложнений при ХСН является анемия, то есть снижение уровня гемоглобина в крови менее 120 г/л у женщин и менее 130 г/л у мужчин. В зависимости от тяжести сердечной недостаточности, анемия встречается у 30-50% пациентов с этим заболеванием. Чаще низкий гемоглобин обнаруживается у пациентов в более тяжелом состоянии с более высокой потребностью в госпитализациях в стационар. И наоборот, при менее тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, которым госпитализация не требуется, анемия встречается реже.
Почему это так, не вполне понятно. На этот счет есть две конкурирующие гипотезы. Первая связывает более тяжелое состояние пациента именно с тем, что дополнительно к сердечной недостаточности у него есть еще и анемия. То есть чем ниже гемоглобин у пациента с сердечной недостаточностью, тем хуже он себя чувствует и тем чаще попадает в стационар для лечения. Это кажется логичным. Однако, вторая гипотеза говорит об обратной зависимости. Она предполагает, что тяжелая сердечная недостаточность в силу своей патофизиологии, то есть тех изменений, которые развиваются в организме при серьезно нарушенной функции сердечной мышцы, сама становится причиной анемии. Потому-то и у пациентов с более легким течением ХСН анемия встречается реже, чем у пациентов с агрессивной сердечной недостаточностью.
Как бы то ни было, анемия и в том и в другом случае ухудшает качество жизни пациента и ухудшает прогноз заболевания, делая более вероятными другие осложнения. А риск смерти у пациентов с анемией при сердечной недостаточности в два раза выше, чем у тех, у кого анемии нет, согласно мета-анализу данных 33 исследований с общей численностью участников >150000 человек. Поэтому лечение анемии рассматривается в комплексной терапии сердечной недостаточности как один из способов улучшить самочувствие пациента и продлить ему жизнь. Однако, прежде, чем лечить анемию, необходимо понять, чем именно она вызвана.
Причины анемии при хронической сердечной недостаточности
Наиболее доказанными причинами снижения гемоглобина у пациентов с ХСН считаются две — это дефицит железа и хроническое воспаление. То есть анемия при сердечной недостаточности чаще всего является либо железодефицитной, либо так называемой анемией хронических заболеваний (анемией хронического воспаления).
Про эту вторую анемию мы подробно говорили ранее в отдельной статье. Там мы рассматривали два этапа снижения гемоглобина на фоне хронических, часто аутоиммунных, болезней. На первом этапе из-за влияния молекул хронического воспаления — интерлейкинов — почки человека снижают продукцию гормона эритропоэтина, который необходим для того, чтобы стимулировать стволовые клетки, живущие в костном мозге, чтобы они делились, синтезировали внутри себя гемоглобин и становились новыми эритроцитами. Если продукция эритропоэтина почками длительное время подавлена, то из костного мозга в кровь со временем выходи все меньше новых эритроцитов на смену старым. Количество красных клеток и гемоглобин в крови постепенно снижаются.
Затем наступает второй этап анемии хронического воспаления. Он связан с тем, что те же самые интерлейкины, которых при хроническом воспалении в крови все время очень много, стимулируют продукцию большого количества другого гормона — гепсидина. Его делают клетки печени. В норме он нужен для того, чтобы регулировать поступление железа из кишечника в кровь. Если запасы железа в организме истощены, как бывает при дефиците железа, гепсидин не синтезируется, чтобы как можно больше микроэлемента усваивалось из пищи или препаратов. Когда же железа в организме накопилось много, печень наращивает концентрацию гепсидина в крови, он блокирует каналы для всасывания железа на клетках кишечника и оно почти совсем перестает проникать в кровь.
В случае хронического воспаления, какое бывает при метаболическом синдроме, ревматоидном артрите или тяжелых болезнях почек, гепсидин повышен патологически и постоянно. Он перестает реагировать на потребность организма в железе и держит каналы для него всегда закрытыми. А то железо, которое уже проникло в организм, запирает внутри печени и селезенки, лишая другие клетки возможности им воспользоваться.
Старые эритроциты гибнут. А новые созревают медленно из-за нехватки эритропоэтина. Да к тому же эти новые эритроциты получаются мелкими и бледными, недостаточно насыщенными гемоглобином из-за того, что они лишены доступа к железу, которое блокирует в хранилищах гепсидин. Это усугубляет анемию хронического воспаления за счет железодефицитного компонента, а значит усиливается гипоксия. Ведь именно эритроциты и гемоглобин у них внутри должны переносить кислород из легких в ткани.
Теперь вернемся к хронической сердечной недостаточности. При этом заболевании из-за повреждения клеток сердца — кардиомиоцитов — иммунная система тоже синтезирует в кровь молекулы воспаления — интерлейкины. То есть при сердечной недостаточности возникает ситуация хронического воспаления, которая влияет на эритропоэтин, подавляя его продукцию почками, и наоборот, стимулирует гепсидин, блокируя доступ всех клеток организма к железу. В течение многих лет существования сердечной недостаточности это приводит к тому, что развивается типичная анемия хронического воспаления. Усугубляют ее еще и специфические препараты, которые используются при лечение хронической сердечной недостаточности для контроля артериального давления. Некоторые из них способны дополнительно снижать уровень эритропоэтина и таким образом еще сильнее подавлять созревание новых эритроцитов в костном мозге.
Второй частой причиной анемии у пациентов с ХСН бывает чистый дефицит железа без примеси анемии хронического воспаления. По статистике он встречается у 50% пациентов с сердечной недостаточностью. Часть из них имеют крайнюю форму дефицита железа — железодефицитную анемию, часть страдают латентным или скрытым дефицитом без анемии. Средний возраст пациентов с сердечной недостаточностью по статистике США, Японии и некоторых европейских стран — 70 лет. Мы привыкли, что основная группа риска по дефициту железа это люди гораздо более молодые, чаще всего дефицит железа встречается у женщин репродуктивного возраста, вследствие обильных менструальных кровотечений, беременностей и родов, а также у их маленькие дети.
Однако, люди старшего возраста, в особенности те, кто страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеют специфические возрастные факторы риска дефицита железа. В этом возрасте часто встречаются такие заболевания желудочно-кишечного тракта, как геморрой или полипы в толстой кишке, которые приводят к хронической потере крови. Либо разные формы гастрита или язвы, которые хронически нарушают всасывание железа из пищи. Также пациенты с заболеваниями сердца часто принимают аспирин или антикоагулянты, для снижения риска тромбозов. А побочным эффектом этих препаратов могут быть скрытые желудочно-кишечные кровотечения, также истощающие запасы железа.
Дефицит железа, развившийся дополнительно к сердечной недостаточности, будь он первичным, связанным с кишечными потерями крови, или вторичным, связанным с хроническим воспалением, ухудшает состояние и без того поврежденной сердечной мышцы.
Как дефицит железа усиливает повреждение миокарда при сердечной недостаточности
Железо является кофактором ферментов-антиоксидантов — каталаз, пероксидаз и цитохромов. Основной объем защиты от активных форм кислорода и свободных радикалов приходится именно на ферменты-антиоксиданты, а вовсе не на витамин С или биофлавонойды, потребляемые в качестве добавок к пище. Без нормально работающих ферментов внутри клеток эффективно защищаться от окислительного стресса они не могут. А без достаточного количества железа в организме эти ферменты не работают нормально. И это не просто теоретическое знание из учебника по биохимии. Это также результаты прямых измерений.
Именно о результатах этих измерений и шла речь в статье 2016 года в European Journal of Heart Failure, с которой мы начали. Напомню, исследователи изучали материалы биопсии сердечной мышцы, которую проводили пациентам с хронической сердечной недостаточностью в момент трансплантации сердца, и сравнивали их с биопсиями доноров, чье сердце было здоровым.
По сравнению со здоровой сердечной мышцей донора, содержание железа в миокарде пациентов с сердечной недостаточностью было ниже. Часто у них диагностировался миокардиальный дефицит железа — то есть крайне низкое содержание микроэлемента в сердечной мышце. Это не удивляет, так как выше мы рассмотрели те причины, по которым дефицит железа всего организме, в том числе и сердечной мышцы — крайне характерен для пациентов с ХСН. Интересны биохимические последствия этого дефицита, обнаруженные исследователями далее. Активность ферментов цикла Кребса, которые участвуют в синтезе молекул АТФ, которые обеспечивают мышцу энергией для сокращения, а также активность каталаз для антиоксидантной защиты в железодефицитном миокарде тоже была снижена.
Какие клинические последствия это имеет? Миокард человека с сердечной недостаточностью, то есть уже и так патологически измененный тем, что вызвало эту сердечную недостаточность, дополнительно страдает от недостатка молекул АТФ, ведь их нельзя сделать без железа. А значит, сердечная мышца сокращается еще хуже. Симптомы сердечной недостаточности еще более выражены. Также в железодефицитном миокарде не хватает ферментов-антиоксидантнов, значит, он повреждается свободными радикалами еще больше. Сам процесс хронического воспаления, характерный для сердечной недостаточности, это — источник окислительного стресса для тканей. И без достаточного количества железа ткани сердца не способны противостоять этому окислительному стрессу.
Есть достаточно клинических данных, подтверждающих, что дефицит железа сам по себе, даже без наличия анемии, не только ухудшает физическую выносливость и качество жизни, но и повышает риск смерти при сердечной недостаточности. Именно потому, что сердечная мышца при дефиците железа остается беззащитной перед атакой свободных радикалов. Сердце попадает в своего рода порочный круг. При сердечной недостаточности повышаются маркеры воспаления в крови, такие как интерлейкины и С-реактивный белок. Хроническое воспаление держит повышенным гепсидин. Он в свою очередь затрудняет поступление железа в организм, что приводит с течением времени к дефициту железа. При дефиците железа нарушается работа антиоксидантных ферментов. Тогда окислительный стресс выходит из под контроля, еще сильнее повреждая миокард и усиливая воспаление. Уровень интерлейкинов и СРБ повышается. За ним повышается гепсидин. И усвоение железа ухудшается еще сильнее. Круг замкнулся.
Но его можно разомкнуть. Более 10 лет исследований эффективности и безопасности внутривенных препаратов железа при сердечной недостаточности, в том числе, в рамках рандомизированных исследований с плацебо-контролем, показывают, что качество жизни и общее состояние пациентов улучшается, после восполнения дефицита железа. Это фиксируют специальные шкалы и опросники, которые кардиологи используют для объективной оценки функционального класса сердечной недостаточности. Но что еще интереснее, после лечения внутривенными препаратами железа в крови пациентов снижается уровень С-реактивного белка — маркера воспаления, и натрий-уретического пептида — маркера тяжести сердечной недостаточности. То есть после лечения дефицита железа степень повреждения сердечной мышцы и степень воспаления в организме уменьшается. Вероятно, именно потому, что ферменты антиоксидантной защиты берут под контроль активные формы кислорода, делая миокард более устойчивым к этим повреждениям.
Одновременно с этим, сравнимые по числу пациентов, исследования эффективности препаратов железа для приема внутрь не показывают подобных результатов. Железо для приема внутрь не улучшает самочувствие и качество жизни пациента и не влияет на уровень СРБ и натрий-уретического пептида при сердечной недостаточности.
Причина заключается как раз в том, что при хроническом воспаление и хронически высоком гепсидине всасывание железа в кишечнике, в том числе и из препаратов для лечения дефицита, резко снижено. Гепсидин блокирует большую часть каналов для железа, и оно просто не может проникнуть из кишечника в кровь даже при очень длительном приеме в течение нескольких месяцев.
В обзоре, опубликованном на эту тему в журнале Circulation, приводится интересное сравнение эффективности препаратов для приема внутрь и внутривенного железа по уровню прироста ферритина, которого удается достигнуть в том и другом случае. Так вот, при использование таблеток с железом у пациентов с сердечной недостаточностью, медиана прироста ферритина в течение исследования составила 11 мкг/л. В то время как при использование внутривенного железа — 259 мкг/л. Такой незначительный рост ферритина показывает низкую эффективность препаратов для приема внутрь у этой группы пациентов. А позитивный эффект от терапии дефицита железа при сердечной недостаточности, в том числе снижение частоты госпитализаций, снижение риска смерти и улучшения качества жизни пациента, связан именно с эффективностью такой терапии, то есть с полным восстановлением запасов железа, которое гарантируют только внутривенные препараты, правда, при условии правильного расчета дозы железа.
Как ставят диагноз дефицита железа при хронической сердечной недостаточности
Так как хроническая сердечная недостаточность является заболеванием, связанным с хроническим воспалением, диагностика дефицита железа при ней может быть затруднена из-за ложно повышенного ферритина. Эту проблемы мы обсуждали ранее в отдельной статье про высокий ферритин. Коротко напомню о том, что ферритин, как и гепсидин, повышаются при любом воспалении в организме. Такое повышение ферритина условно называют ложным, так как воспалительный ферритин отличается от обычного, который синтезирует печень и который служит для депонирования железа в организме.
В случае воспаления, истинный ферритин в крови суммируется с воспалительным и общая цифра получается нормальной или даже высокой, что маскирует дефицит железа. Поэтому при заболеваниях, связанных с хроническим воспалением, нормы ферритина для диагностики дефицита железа отличаются от общепринятых.
Критерием абсолютного дефицита железа конкретно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью является снижение ферритина менее 100 мкг/л или снижение коэффициента насыщения трансферрина менее 20%, при ферритине от 100 до 300 мкг/л. То есть, пациенту с сердечной недостаточностью, чей ферритин ниже 300 мкг/л, ставят диагноз дефицита железа и назначают терапию, в том числе и прежде всего внутривенными препаратами, если коэффициент насыщения трансферрина у него ниже 20%.
Опасна ли анемия для [пока еще] здорового сердца
Возможно у вас возникает вопрос, а это так работает только для пациентов с сердечной недостаточностью? Или сердце человека [пока] без сердечно-сосудистых болезней, но уже с дефицитом железа, тоже может пострадать от недостатка энергии АТФ и слабой антиоксидантной защиты?
Отвечает Jong-ho Park из Университета Сеула. В 2025 году он с коллегами опубликовал исследование, где проанализированы данные около 1,5 миллионов корейских женщин в возрасте от 20 до 53 лет, которые находились под наблюдением гинекологов по поводу миомы или аденомиоза с 2011 по 2023. Женщины из первой половины выборки страдали железодефицитной анемией вследствие обильных менструальных кровотечений, женщины из второй половины имели нормальный гемоглобин.
Риск развития гипертонии, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности у женщин с анемией в этом исследовании был значимо выше. Jong-ho Park заключает, что анемия является самостоятельным фактором риска заболеваний сердца для женщин в возрасте до менопаузы. Добавим к этому то, что уже давно известно, после менопаузы риск сердечно-сосудистых резко повышается для всех женщин. Но те, у кого хронически был низким гемоглобин на фоне обильных менструаций, вероятно, пострадают сильнее, чем те, у кого не было анемии. Ведь если ваш гемоглобин длительно, иногда годами, снижен, сердце работает с перегрузкой.
Оно вынуждено стучать быстрее нормы. Это нужно, чтобы перемещать бедную гемоглобином, а значит и кислородом, кровь по сосудам быстрее, чтобы таким образом уменьшить влияние гипоксии на мозг, почки, мышечную ткань, эндокринные органы. Однако, работа с перегрузками приводит к перестройке миокарда левого желудочка, к его гипертрофии. При этом и само сердце при анемии хронически недополучает кислорода, то есть работает в очень неблагоприятных условиях. Добавим к этому, что, если анемия вызвана дефицитом железа, а именно так чаще всего бывает у женщин, то в этом перегруженном сердце еще и не хватает АТФ и плохая антиоксидантная защита.
Таким образом, мы можем предполагать, что дефицит железа, в особенности его самая тяжелая форма — железодефицтиная анемия — вредит сердцу, даже если оно пока еще здорово, и повышает вероятность того, что в более старшем возрасте сердечно-сосудистые заболевания возникнут, даже если у человека нет генетических предпосылок к ним или других факторов риска, таких как курение, избыточный вес или диабет.
Подробно о стратегиях профилактики анемии и дефицита железа при обильных менструациях в книге
Анастасия Арсенева о дефиците железа в современном мире 