Почему трансферрин низкий и как его поднять

В этой статье речь пойдет о проблеме, которая с каждым днем тревожит, кажется, все больше людей, имеющих дело с дефицитом железа, независимо от того, врач ли это, который занимается современной диагностикой и лечением анемии, или пациент, которому требуются такие диагностика и лечение. Речь пойдет о проблеме низкого трансферрина, которая часто становится необоснованным препятствием к терапии препаратами железа.

Что такое трансферрин и чем он отличается от ферритина

Все, кто интересуются дефицитом железа, слышали про ферритин. Ферритин — это белок, который хранит железо. По форме он представляет собой шарик, сплетенный на манер клетки для ловли крабов из 24 белковых субъединиц. В центре этой клетки есть полость, туда каждая молекула ферритина помещает до 5000 атомов железа. Именно поэтому ферритин является белком-депо для железа. Он умеет связывать и безопасно хранить большое его количество.

Сами молекулы ферритина хранятся преимущественно внутри клеток печени, которые его и синтезируют. То есть депо для железа находится в печени. Однако, некоторые другие клетки тоже умеют синтезировать ферритин, например макрофаги или клетки эндотелия сосудов. Из всех этих клеток ферритин может поступать в кровь. Уровень ферритина, измеренный в крови, почти идеально отражает запасы железа в печени, при условии, что в данный момент человек не болеет острой инфекцией и у него нет хронической аутоиммунной болезни. И в том и в другом случае ферритин может быть ложно повышен, маскируя дефицит.

Так вот, ферритин приучил нас к тому, что он может быть как очень низким, почти не определяемым при выраженном дефиците железа, так и очень высоким, значительно выше верхней границы нормы, при перегрузке железом или остром воспалении.

Трансферрин такого не может, не может расти до бесконечности и падать до нуля, и это его главное отличие от ферритина, хотя и тот и другой — протеины способные связывать железо и участвовать в его обмене.

Трансферрин, как и многие другие белки в сыворотке крови, происходит из печени. Клетки печени синтезируют трансферрин, также, как и ферритин. Но трансферрин — это конституционально экспресируемый белок, в отличие от ферритина. Конституциональные белки — это такие белки, синтез который в строго определенном количестве запрограммирован в генах, такие белки синтезируются на постоянной, константной основе. У всех людей трансферрин всегда вырабатывается печенью и всегда в очень узких пределах. Никакие внешние факторы никак не могут заставить печень делать больше или меньше трансферрина. Она подчиняется только генетической программе, которая диктует ей, сколько молекул трансферрина необходимо отправить в кровь ежедневно, чтобы поддержать его уровень.

Ферритин, в отличие от трансферрина, не конституциональный. Его количество регулируется внешними воздействиями. Сильнее всего на скорость синтеза ферритина, а значит его количество в клетках печени, а значит и в крови, куда попадает часть молекул, влияет поступление железа в печень. Чем больше атомов туда проникло, тем больше молекул ферритина будет синтезировано, чтобы депонировать их. И наоборот, если железо не поступает в клетки печени, если депо истощено, то есть хранить ферритину нечего, он разбирается на запчасти-аминокислоты, он исчезает, а его уровень в крови падает до полного отсутствия.

И сам факт отсутствия ферритина в крови в данный момент — не смертелен для организма. Функция ферритина — хранить запасы железа в депо. Если в данный момент нет запасов, нет и ферритина. Поэтому ферритин почти идеальный маркер дефицита. Но само отсутствие ферритина — не опасно. Неприятен дефицит железа в тканях, маркером которого является отсутствие ферритина. Именно у недостатка железа есть симптомы, а не у недостатка ферритина, но понимаем мы что железо в дефиците по низкому ферритину, потому что его отсутсвие возможно только при отсутствии запасов железа.

С трансферрином все не так. Отсутствие трансферрина — смертельно опасно. Ведь он доставляет железо клеткам, как то, что только что всосалась в кишечнике, так и депонированное в виде ферритина. Только в виде трансферрина клетки могут железо поглотить. А без железа они не могут сделать молекулы АТФ, без которых не возможны жизненно важные биохимические реакции в этих клетках.

Поэтому трансферрин есть у всех. У каждого из 8 миллиардов людей на Земле, за исключением 20 человек, которые родились с экстремально редкой генетической болезнью, которая называется атрансферринемия (или гипотрансферринемия). Диагноз ставят во младенчестве из-за тяжести проявлений, которые нельзя не заметить — очень низкого гемоглобина (60 г/л и менее), при этом очень высокого ферритина (1000 мкг/л и более) и почти отсутствующего трансферрина (менее 1 г/л). Невероятная редкость этой болезни, такая, что при всех современных доступных анализах мы знаем лишь о 20 людях из 8 миллиардов, у которых она есть, подчеркивает, насколько трансферрин важен. Его гены так хорошо защищены Эволюцией от случайных мутаций, что мутации там никогда не случаются. Почти никогда, за исключением 20 известных науке случаев. Такая защита генов от мутаций нужна потому, что организм буквально не может выжить без трансферрина.

Зачем организму трансферрин, если у него есть ферритин

Трансферрин — это белок, который работает курьером. Он не умеет хранить железо, так как вместимость каждой молекулы трансферина слишком маленькая для этого. Каждый трансферрин способен связать лишь 2 атома железа против 5000 атомов, которые удерживает каждый ферритин. Зато трансферрин, в отличие от ферритина, умеет доставлять железо клеткам, которые в нем нуждаются.

Как это происходит? Очень просто! Свободный трансферрин, после того, как печень его синтезировала, оказывается в плазме крови. Там же оказывается железо, например то, которое мы усваиваем из пищи или препаратов для лечения дефицита, пройдя сквозь каналы на клетках эпителия кишечника. Свободное железо связывается со специальным местом молекулы трансферрина — сайтом связывания. У каждой молекулы таких сайтов два, поэтому каждый трансферрин крепко связывает 2 атома железа. С этого момент трансферрин больше не свободен. Теперь это диферрический, насыщенный железом, занятый делом трансферрин.

Такой насыщенный трансферрин очень интересен клеткам нашего тела. Потому что каждая клетка без исключения, не только предшественники эритроцитов в костном мозге, но и клетки нервной системы, и иммунные, и мышечные, и все другие используют железо для синтеза молекул АТФ в митохондрия или синтеза специфических железосодержащих белков типа гемоглобина или миоглобина у себя внутри.

Клетки, которым требуется железо, размещают на своей поверхности рецепторы трансферрина, подобно тому, как мы размещаем заказы на доставку еды в сервисах вроде Яндекс.Еды. Рецепторы трансферрина — это молекулы, которые притягивают насыщенный железом трансферрин, как магнит притягивает металическую стружку. Трансферрин с двумя атомами железа садится на рецептор и крепко связывается с ним. Этот контакт запускает процесс интернализации рецептора, то есть клетка втягивает рецептор с примагниченным к нему трансферрином внутрь себя, формируя пузырек (лизосому) из части собственной оболочки, на которой стоит рецептор. Затем уже внутри клетки в лизосому накачиваются протоны водорода, которые делают среду внутри нее кислой, а не нейтральной, как среда крови и межклеточной жидкости. В кислой среде железо, которое раньше крепко держалось за трансферрин, отваливается от него. Специальные каналы выпускают свободное железо из лизосомы внутрь клетки. А дальше оно либо связывается внутриклеточным ферритином либо сразу используется для синтеза нужных белков (гемоглобин, миоглобин, дыхательные цепи митохондрий и другие).

Что же происходит с оставшимися в лизосоме пустым трансферрином и его рецептором? Есть два сценария, как клетка поступит с ними. И именно этот ее выбор определит в ближайшем будущем уровень трансферрина в крови.

Сценарий 1: рециркуляция рецептора трансферрина

Если клетка «очень голодная», если ей требуется много железа, то она вернет рецептор с трансферрином обратно на свою поверхность. Пузырек-лизосома всплывет из глубины клетки, снова станет частью клеточной мембраны, а рецептор трансферрина, как цветочный бутон, снова распустится на ней. Но теперь, когда рецептор оказался в межклеточной жидкости, где среда нейтральная, трансферрин больше не сможет крепко держаться за него. В нейтральной среде трансфериновый рецептор примагничивает только насыщенный железом диферрический трансферрин. Пустой трансферрин сразу же отваливается от него и уплывает обратно в кровь, чтобы вновь связать железо там и быть захваченным очередным рецептором клетки, которая нуждается в микроэлементе.

Почему голодные до железа клетки рецеркулируют свои трансферриновые рецепторы? Потому что эти рецепторы являются белковыми структурами. Чтобы синтезировать каждый клетка тратит на сборку рецептора из аминокислот много-много молекул АТФ. То есть много энергии. Когда в клетке недостает железа, то в митохондриях не хватает протеинов дыхательных цепей, которые необходимы для синтеза молекул АТФ. То есть клетке не хватает энергии. Она экономит энергию на синтез белка, поэтому многократно использует старые рецепторы трансферрина повторно, поглощая трансферрин и возвращая рецептор обратно цикл за циклом. Но может быть и иначе.

Сценарий 2: деградация рецептора трансферрина

Если клетка уже «наелась», если все ее структуры, которые требуют железа, им обеспечены, или эта клетка стабильно функционирует, а не находится в периоде роста и созревания, то после поглощения очередной порции трансферрина, насыщенного железом, она не станет рециркулировать все свои рецепторы обратно на поверхность. Ведь у каждой клетки не один такой рецептор, а много. Какая-то часть вернется обратно, чтобы поддерживать потребность клетки в железе. Другая часть после того, как железо выведено из лизосомы, подвергнется деградации. Клетка разрушит рецептор, разберет его на запчасти-аминокислоты, а вместе с ним разрушит и трансферрин. Он не сможет вернуться в кровь за новой порцией железа, потому что этой клетке железо не нужно.

Какой уровень трансферрина в крови — норма

Именно эти два процесса — деградация и рециркуляция рецепторов трансферрина, определяют в наибольшей мере уровень трансферрина в крови человека. В ситуации когда в организме очень много «голодных» клеток требующих железа, они будет рециркулировать все свои рецепторы и даже делать новые, которых появится на поверхности клеток больше, чем обычно, и все новые рецепторы тоже будут рециркулировать, не разрушаясь. Это значит, что в каждый момент времени клетки будут «выплевывать» в кровь весь трансферрин, который поглотили, к тому же очень быстро, ведь они надеятся, что тогда скорее получат новый трансферрин, насыщенный железом.

Однако, насыщение железом трансферрина зависит от того, сколько свободного железа есть в крови. Если все свободное железо трансферрин уже перетаскал клеткам, которые его съели, а новое свободное железо не поступает в кровь, то «выплюнутый» клетками свободный трансферрин так и останется свободным. Трансферриновые рецепторы не связывают такой трансферрин. Без железа он им не интересен. Небольшая часть молекул разрушается от старости или теряется почками или кишечником, но на замену печень каждый день делает положенную по конституции порцию нового трансферрина. Вот и выходит, что в крови одновременно плавает весь трансферрин, который есть в организме. Это около 4 грамм в литре (г/л) крови.

Для того, чтобы трансферрин поднялся до этого максимального уровня требуется одновременно соблюсти 2 условия:

Много, очень много, голодных клеток, которые быстро делятся, растут и созревают;
Нехватка железа в организме, чтобы обеспечить растущие потребности этих клеток.

Если есть только одно условие, например, много клеток делится и созревает одновременно, но при этом железа, чтобы их накормить, достаточно, трансферрин будет быстро сновать туда-сюда, связывая железо, отвозя его в клетки, поглощаясь ими и снова выбираясь на свободу, чтобы связать новое железо. В каждый момент времени часть трансферрина будет в крови, мы сможем ее измерить, другая часть будет внутри клеток, мы не сможем ее измерить. Поэтому не увидим максимально высокого трансферрина в анализах.

Точно также, если в организме не хватает железа, чтобы обеспечить всем клеткам их базовые потребности, то есть в организме тот самый латентный дефицит железа, маркером которого является низкий ферритин, при этом большого количества быстро делящихся и созревающих клеток в этом организме нет, трансферрин будет неспешно перемещаться из крови в клетки. Им не горит получить свое железо, они не спешат так, как быстро делящееся, они не выплевывают каждое мгновение пустой трансферрин с удвоенной скоростью и не плодят все новые и новые рецепторы для трансферрина на своей поверхности. Часть трансферина они деградируют, часть рециркулируют. Скорость оборота трансферина в таких «не голодных» клетках не высокая. Поэтому в анализах снова мы видим лишь часть трансферрина свободной, другая часть спрятана в клетках или разрушена ими после получения железа.

Откуда же трансферрин берет железо, чтобы переносить его этим клеткам, если в организме его дефицит? Когда мы ставим диагноз дефицита железа, опираясь на низкий ферритин, то имеем в виду, что запасы железа истощены. Если при этом пациент испытывает симптомы дефицита, то мы говорим, истощены не только запасы в печени, но и в других тканях клеткам не хватает железа. Однако, эти два пула железа: в печени и в других тканях, составляют лишь треть от всего железа в нашем теле. Другие две трети содержат в себе эритроциты, циркулирующие в крови, в составе своего основного белка гемоглобина.

Пока у человека есть гемоглобин и эритроциты, даже если они снижены, у него есть и железо. Старые красные клетки прожив свои 120 дней гибнут, а железо из них отправляется в кровь, чтобы его забрал трансферрин и отвез в костный мозг, где оно будет использовано повторно для синтеза гемоглобина в новых эритроцитах. Этот процесс созревания там не прекращается в течение всей нашей жизни. Проблема в том, что при дефиците железа никому другому микроэлемент не достанется, почти все будет направляться на нужды костного мозга, ведь именно у быстроделящихся предшественниц эритроцитов там больше всего трансферриновых рецепторов, которыми они будут собирать большую часть насыщенного трансферрина, оставляя без железа всех остальных. От этой нехватки железа в тканях и появляются симптомы, характерные для дефицита железа.

Теперь представим обратную ситуацию, в организме нет дефицита железа, все клетки имеют возможность получить его достаточно. Это подтверждает нормальный уровень ферритина. Быстро делящиеся клетки в этом организме есть, это предшественницы эритроцитов в костном мозге, но их не очень много, ведь это организм взрослого человека. Все, что ему требуется, поддерживать существующий нормальный уровень эритроцитов и гемоглобина в крови.

В такой ситуации «сытые» клетки будут деградировать значительную часть рецепторов трансферина, получив необходимое железо. То есть значительное количество молекул трансферрина, поглощённых клетками, будет разрушаться. Печень с занудным постоянством будет синтезировать ежедневную конституциональную порцию трансферрина, поддерживая его уровень в крови. Но за счет деградации значительной части молекул в клетках этот уровень не будет высоким, он будет ближе к нижней границе нормы около 2 г/л.

2,0 — 4,0 г/л это и есть нормальное значение трансферрина в крови. Никакую цифру в этом интервале нельзя назвать плохой или хорошей, не бывает плохого или хорошего трансферрина.

Ферритин бывает плохим, слишком низким или слишком высоким, в зависимости от того дефицит или избыток железа в организме. Потому что ферритин отражает запасы железа, а они бывают недостаточными или избыточными. Трансферрин же всегда нормальный, каким бы он ни был в нормальных пределах, то есть от 2 до 4 г/л. Потому что трансферрин не отражает запасов железа, он отражает потребность в железе клеток. Иначе говоря, их коллективный аппетит. А он может быть в норме любым: низким, средненьким или высоким. Он складывается из потребностей в железе очень разных групп клеток, составляющих наше тело. Среди них есть быстро делящееся, потребляющие много железа, и такие, которые вовсе не делятся, потребляя железа мало.

У большинства взрослых людей как без дефицита железа так и при его наличии средний аппетит клеток невелик, поэтому и трансферрин остается невысоким, обычно 2,0-2,5 г/л. Есть люди, у которых железо в избытке, их печень перегружена железом, клетки сыты им по горло, поэтому разрушают весь трансферрин, который приносит новые порции железа, и снижают производство новых молекул. У таких людей ферритин будет значительно выше нормы, а трансферрин наоборот снизится менее 2,0 г/л, обычно в такой ситуации он находится в интервале от 1,5 до 2,0 г/л. Трансферрин ниже 1,0 г/л практически не встречается у людей. Лишь два десятка человек из 8 миллиардов, страдающих тяжелой врожденной болезнью атрансферринемией, имеют трансферрин ниже 1. Также снижение трансферрина возможно у пациентов с печеночной недостаточностью в следствие цирроза печени или другого тяжелого заболевания этого органа, ведь именно печень источник трансферрина.

Но есть люди у которых по физиологическим или патологическим причинам аппетит клеток значительно выше среднего, у них то трансферрин и будет высоким, то есть от 2,5 до 4 г/л.

Как повысить трансферрин

Выше я упомянула, что никакие внешние воздействия не могут заставить трансферрин вырасти, потому что его сиюминутное количество в крови регулируется потребностями поглощающих его клеток. Это значит, что нет такой процедуры, или препарата, или добавки, которую можно принять, чтобы трансферрин вырос. В отличие от ферритина. Повлиять на него извне мы можем. Если ферритин снижен, а человек с низким ферритином начинает терапию препаратами железа, то по мере восполнения дефицита железа, печень, чтобы депонировать микроэлемент, станет синтезировать молекулы ферритина, его уровень в крови начнет расти.

Повлиять извне на трансферрин, чтобы заставить его расти, невозможно. Но можно изменить его уровень влиянием изнутри организма. Для этого необходимо, чтобы в этом организме начали интенсивно делиться сразу много клеток.

Самый естественный пример — это организм ребенка раннего возраста, который прибавляет по килограмму веса в первые месяцы жизни, а за первый год жизни утраивает вес, с которым родился. Это происходит потому, что в его организме бесконечно делятся и созревают буквально все клетки. Именно поэтому дети раннего возраста без профилактики так часто развивают железодефицитную анемию. Расходы железа на деление их клеток во много раз превышают ежедневное поступление железа с пищей.

И именно поэтому у детей раннего возраста как правило высокий трансферрин, даже без анемии потребность клеток в железе заставляет их оборачивать каждую молекулу трансферрина очень быстро и не разрушать ни одну из них. А уж если у такого ребенка развилась анемия, трансферрин легко дойдет до верхней границы в 4 г/л.

Но заставить организм взрослого расти невозможно. Однако и у взрослых случаются такие периоды в жизни, когда в теле много голодных до железа клеток. У женщин это период беременности. Механизм такой же, как у маленьких детей, только в данном случае маленький ребенок растет и развивается внутри мамы, потребляя все необходимое из ее организма через плаценту. А организм мамы отвечая на потребности клеток ребенка, стараясь обеспечить поступление железа к плаценте, повышает свой собственный трансферрин. Самые высокие цифры трансферрина, близкие к 4 г/л наблюдаются в третьем триместре у женщин с дефицитом железа.

Но и без беременности возможна ситуация, как для мужчин так и для женщин, при которой быстро делящих клеток на короткое время становится много и они требуют столько железа, что трансферрин значительно повышается за счет рециркуляции и синтеза печенью, чтобы как можно быстрее доставить железо до них. Это ситуация любой значительной потери крови.

Эритроциты содержат очень много железа. Теряя кровь мы теряем и этот микроэлемент. Потеря может быть при травме, при донорстве или при менструациях, в любом случае, если она значимая, 200-500 мл крови для взрослого человека, организм ощутит ее, он испытает гипоксию из-за снижения количества красных клеток в циркуляции, и постарается как можно быстрее восстановить эритроциты.

Костный мозг, орган, где живут, делятся и созревают предшественницы красных клеток, способен на время значительно увеличить выпуск новых эритроцитов в кровь, чтобы компенсировать потерю. Но для этого ему потребуется и значительно больше железа, чем обычно. Оно будет доставлено трансферрином из депо в печени, если оно там есть, то есть если есть ферритин. Молекулы трансферрина будут оборачиваться гораздо быстрее в течение 2-3 недель после потери крови, а зреющие в костном мозге красные клетки не будут эти молекулы разрушать, чтобы получить следующую порцию железа побыстрее. Если же железа в депо нет, то много свободного, неинтересного клеткам трансферрина, которому нечего связывать, будет болтаться в крови без дела и мы увидем его резкий рост в анализах.

Я думаю, вы уловили идею. Если клетки в организме делятся с необычайно высокой скоростью, как у быстро растущих детей или у взрослых, потерявших значительное количество крови, они будут оставлять много заказов на доставку железа, поглощать его с необычайной скоростью, выплевывая в кровь пустой трансферрин, не разрушая его. А мы будем в такие периоды видеть повышение трансферрина в крови, особенно сильное, до уровня в 4 г/л в том случае, если в этом организме еще и не хватает железа.

Если же клетки делятся в обычном темпе, как у взрослых, которые уже не растут, и которые не теряли недавно значительное количество крови, то часть трансферрина будет разрушаться клетками, после получения порции железа, поэтому его уровень в крови останется невысоким, обычным, даже при дефиците железа в организме.

Трансферрин не является и никогда не являлся обязательным анализом для диагностики дефицита. Главным тестом, который необходим, чтобы поставить диагноз дефицита железа, является ферритин. А снижение ферритина менее 45 мкг/л (согласно рекомендациям Американской ассоциации гастроэнтерологов от 2020 года) требует терапии препаратами железа, независимо от уровня трансферрина или уровня других показателей обмена железа. Ни в одной из существующих сегодня авторитетных клинических рекомендаций нет упоминания о том, что трансферрин перед началом терапии необходимо поднять.

Возможно это связано с тем, что эксперты, которые такие рекомендации составляют, в курсе, что единственный надежный способ трансферрин поднять, это выпустить из человека значительное количество крови, а пациенту у которого уже есть дефицит железа, и тем более анемия, терять кровь крайне противопоказано.